Provigil: Θεραπεία για εγρήγορση (πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες)
Εμπορικό σήμα: Provigil
Γενικό όνομα: Modafinil
Περιεχόμενα:
Περιγραφή
Φαρμακολογία
Κλινικά μονοπάτια
Ενδείξεις και χρήση
Αντενδείξεις
Προειδοποιήσεις
Προφυλάξεις
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κατάχρηση ναρκωτικών και εξάρτηση
Υπερδοσολογία
Δοσολογία και χορήγηση
Πώς παρέχεται
Φύλλο πληροφοριών Provigil (μοδαφινίλη) (στην απλή αγγλική γλώσσα)
Περιγραφή
Το Provigil (μονταφινίλη) είναι ένας παράγοντας προαγωγής εγρήγορσης για χορήγηση από το στόμα. Το μόδαφιλ είναι μια ρακεμική ένωση. Η χημική ονομασία για μοδαφινίλη είναι το 2 - [(διφαινυλμεθυλ) σουλφινυλ] ακεταμίδιο. Ο μοριακός τύπος είναι C15H15NO2S και το μοριακό βάρος είναι 273,35.
Η χημική δομή είναι:
Το τροποφινίλ είναι μια λευκή έως υπόλευκη κρυσταλλική σκόνη που είναι πρακτικά αδιάλυτη σε νερό και κυκλοεξάνιο. Είναι μερικώς ελαφρώς διαλυτό σε μεθανόλη και ακετόνη. Τα δισκία Provigil περιέχουν 100 mg ή 200 mg μονταφινίλης και τα ακόλουθα μη δραστικά συστατικά: λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, προζελατινοποιημένο άμυλο, νατριούχο κροσκαρμελόζη, ποβιδόνη και μαγνήσιο στεατικό.
μπλουζα
Κλινική Φαρμακολογία
Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογίας
Ο ακριβής μηχανισμός (-οι) μέσω του οποίου η μονταφινίλη προάγει την αφύπνιση είναι άγνωστη. Το τροποφινίλ έχει ενέργειες παρόμοιες με τους συμπαθομιμητικούς παράγοντες όπως η αμφεταμίνη και η μεθυλφαινιδάτη, παρόλο που το φαρμακολογικό προφίλ δεν είναι ταυτόσημο με αυτό των συμπαθομιμητικών αμινών.
Το μοδαφινίλιο έχει ασθενείς έως αμελητέες αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς για νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη, ντοπαμίνη, GABA, αδενοσίνη, ισταμίνη-3, μελατονίνη και βενζοδιαζεπίνες. Η μονταφινίλη επίσης δεν αναστέλλει τις δραστικότητες της ΜΑΟ-Β ή των φωσφοδιεστερασών II-V.
Η επαγόμενη από το μοδαφινίλη εγρήγορση μπορεί να εξασθενήσει από τον ανταγωνιστή του ϋ-1-αδρενεργικού υποδοχέα πραζοσίνη. Ωστόσο, η μονταφινίλη είναι ανενεργή σε άλλα συστήματα ανίχνευσης in vitro που είναι γνωστό ότι ανταποκρίνονται σε ϋ-αδρενεργικούς αγωνιστές, όπως η παρασκευή αρουραίων αρουραίων.
Το μοδαφινίλ δεν είναι αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης άμεσης ή έμμεσης δράσης. Ωστόσο, in vitro, η μοδαφινίλη συνδέεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Αυτή η δραστηριότητα έχει συσχετιστεί ίη νίνο με αυξημένα επίπεδα εξωκυτταρικής ντοπαμίνης σε μερικές περιοχές εγκεφάλου ζώων. Σε γενετικά τροποποιημένους ποντικούς που δεν είχαν τον μεταφορέα ντοπαμίνης (DAT), η μονταφινίλη δεν είχε δραστικότητα προαγωγής αφύσσης, υποδεικνύοντας ότι αυτή η δραστικότητα ήταν εξαρτώμενη από DAT. Εντούτοις, οι δράσεις προαγωγής της αφύγρανσης της μονταφινίλης, σε αντίθεση με εκείνες της αμφεταμίνης, δεν ανταγωνίστηκαν από τον ανταγωνιστή υποδοχέα ντοπαμίνης αλοπεριδόλη σε αρουραίους. Επιπλέον, η άλφα-μεθυλο-ρ-τυροσίνη, ένας αναστολέας σύνθεσης της ντοπαμίνης, αποκλείει τη δράση της αμφεταμίνης, αλλά δεν αποκλείει την κινητική δράση που προκαλείται από τη μονταφινίλη.
Στη γάτα, οι ίδιες δόσεις μεθυλοφαινιδάτης και αμφεταμίνης που προάγουν την εγρήγορση αύξησαν τη νευρωνική ενεργοποίηση σε όλο τον εγκέφαλο. Το Modafinil σε μια ισοδύναμη δόση που προάγει την εγρήγορση επιλεκτικά και εμφανώς αύξησε τη νευρωνική ενεργοποίηση σε πιο διακριτές περιοχές του εγκεφάλου. Η σχέση αυτού του εύρους σε γάτες με τις επιδράσεις της μοδαφινίλης στους ανθρώπους είναι άγνωστη.
Εκτός από τις επιδράσεις προαγωγής της αφύπνισης και την ικανότητα αύξησης της κινητικής δραστηριότητας στα ζώα, η μονταφινίλη παράγει ψυχοδραστικές και ευφορικές επιδράσεις, αλλοιώσεις στη διάθεση, αντίληψη, σκέψη και συναισθήματα που είναι τυπικά για άλλα διεγερτικά του ΚΝΣ σε ανθρώπους. Το τροποφινίλ έχει ενισχυτικές ιδιότητες, όπως αποδεικνύεται από την αυτοχορήγηση του σε πιθήκους που είχαν προηγουμένως εκπαιδευτεί για την αυτοχορήγηση κοκαΐνης. Η τροποφινίλη επίσης διακρίθηκε μερικώς ως διεγερτική.
Τα οπτικά εναντιομερή της μονταφινίλης έχουν παρόμοιες φαρμακολογικές δράσεις σε ζώα. Δύο κύριοι μεταβολίτες της μονταφινίλης, του οξέος μοδαφινίλης και της σουλφόνης μοδαφινίλης, δεν φαίνεται να συνεισφέρουν στις ιδιότητες ενεργοποίησης του μοδαφινίλου του ΚΝΣ.
Φαρμακοκινητική
Το μοδαφινίλιο είναι μια ρακεμική ένωση, των οποίων τα εναντιομερή έχουν διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες (π.χ., η ημίσεια ζωή του Ι-ισομερούς είναι περίπου τρεις φορές εκείνη του δ-ισομερούς σε ενήλικες ανθρώπους). Τα εναντιομερή δεν αλληλομετατρέπονται. Σε σταθερή κατάσταση, η συνολική έκθεση στο Ι-ισομερές είναι περίπου τριπλάσια από εκείνη του d-ισομερούς. Η μικρότερη συγκέντρωση (Cminss) κυκλοφορίας μοδαφινίλης μετά τη χορήγηση μιας φορά ημερησίως αποτελείται από 90% του Ι-ισομερούς και 10% του δ-ισομερούς. Ο πραγματικός χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της μονταφινίλης μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 15 ώρες. Τα εναντιομερή της μονταφινίλης εμφανίζουν γραμμική κινητική με πολλαπλές δόσεις 200-600 mg / ημέρα μία φορά ημερησίως σε υγιείς εθελοντές. Οι εμφανείς σταθερές καταστάσεις της ολικής μοδαφινίλης και της 1 - (-) - μοδαφινίλης επιτυγχάνονται μετά από 2-4 ημέρες από τη δοσολόγηση.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση των δισκίων Provigil είναι ταχεία, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται σε 2-4 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων Provigil είναι περίπου ίση με εκείνη ενός υδατικού εναιωρήματος. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα δεν προσδιορίστηκε λόγω της υδατικής αδιάλυτης (<1 mg / mL) μονταφινίλης, η οποία απέκλεισε την ενδοφλέβια χορήγηση. Το φαγητό δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική βιοδιαθεσιμότητα του Provigil. Ωστόσο, η απορρόφηση (tΜέγιστη) μπορεί να καθυστερήσει περίπου μία ώρα αν ληφθεί με τροφή.
Διανομή
Το Modafinil είναι καλά κατανεμημένο στον ιστό του σώματος με φαινόμενο όγκο κατανομής (~ 0,9 L / kg) μεγαλύτερο από τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος (0,6 L / kg). Στο ανθρώπινο πλάσμα, in vitro, η μονταφινίλη είναι μέτρια συνδεδεμένη με την πρωτεΐνη του πλάσματος (~ 60%, κυρίως με την αλβουμίνη). Σε συγκεντρώσεις στον ορό που λαμβάνονται σε σταθερή κατάσταση μετά από δόσεις των 200 mg / ημέρα, η μοδαφινίλη δεν εμφανίζει μετατόπιση της πρωτεϊνικής δέσμευσης της βαρφαρίνης, της διαζεπάμης ή της προπρανολόλης. Ακόμη και σε πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις (1000 μΜ; > 25 φορές το CΜέγιστη των 40 μΜ σε σταθερή κατάσταση στα 400 mg / ημέρα), η μοδαφινίλη δεν έχει επίδραση στη δέσμευση της βαρφαρίνης. Το τροποφινιλικό οξύ σε συγκεντρώσεις> 500 μΜ μειώνει την έκταση της δέσμευσης της βαρφαρίνης, αλλά αυτές οι συγκεντρώσεις είναι> 35 φορές υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται θεραπευτικά.
Μεταβολισμός και Εξάλειψη
Η κύρια οδός εξάλειψης είναι ο μεταβολισμός (~ 90%), κυρίως από το ήπαρ, με επακόλουθη νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών. Η αλκαλοποίηση ούρων δεν έχει καμία επίδραση στην απομάκρυνση της μονταφινίλης.
Ο μεταβολισμός λαμβάνει χώρα μέσω υδρολυτικής απαμιδίωσης, S-οξείδωσης, υδροξυλίωσης αρωματικού δακτυλίου και συζεύξεως γλυκουρονιδίου. Λιγότερο από το 10% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως η μητρική ένωση. Σε μια κλινική μελέτη που χρησιμοποιεί ραδιενεργά επισημασμένη μονταφινίλη, ανακτήθηκε συνολικά το 81% της χορηγούμενης ραδιενέργειας σε 11 ημέρες μετά τη χορήγηση, κυρίως στα ούρα (80% vs. 1,0% στα κόπρανα). Το μεγαλύτερο ποσοστό του φαρμάκου στα ούρα ήταν το οξύ μοδαφινίλης, αλλά τουλάχιστον έξι άλλοι μεταβολίτες υπήρχαν σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Μόνο δύο μεταβολίτες φθάνουν αισθητές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, δηλ. Οξύ μοδαφινίλης και σουλφόνη μοδαφινίλης. Σε προκλινικά μοντέλα, το μόδαφινίλ οξύ, η μοδαφινιλλ σουλφόνη, το 2 - [(διφαινυλμεθυλ) σουλφονυλ] οξικό οξύ και το 4-υδροξυδεκαφινίλη, ήταν ανενεργά ή δεν φαίνεται να μεσολαβούν στις επιδράσεις διέγερσης της μονταφινίλης.
Σε ενήλικες, μερικές φορές παρατηρήθηκαν μειώσεις στα ελάχιστα επίπεδα μονταφινίλης μετά από πολλαπλές εβδομάδες χορήγησης, γεγονός που υποδηλώνει αυτόματη επαγωγή, αλλά το μέγεθος των μειώσεων και η ασυνέπεια της εμφάνισής τους υποδηλώνουν ότι η κλινική τους σημασία είναι ελάχιστη. Έχει παρατηρηθεί σημαντική συσσώρευση μοδαφινιλλ σουλφόνης μετά από πολλαπλές δόσεις λόγω της μακράς διάρκειας ζωής της αποβολής 40 ωρών. Η επαγωγή των μεταβολικών ενζύμων, και κυρίως του κυτοχρώματος P-450 (CYP) 3Α4, παρατηρήθηκε επίσης in vitro μετά από επώαση πρωτογενών καλλιεργειών ανθρώπινων ηπατοκυττάρων με μονταφινίλη και ίη νίνο μετά από παρατεταμένη χορήγηση μοδαφινίλης σε 400 mg / ημέρα. (Για περαιτέρω συζήτηση των επιδράσεων της μονταφινίλης στις ενζυμικές δραστηριότητες του CYP, βλ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.)
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου:
Με βάση τα δεδομένα in vitro, η μοδαφινίλη μεταβολίζεται εν μέρει από την υποοικογένεια ισομορφών 3Α του ηπατικού κυτοχρώματος P450 (CYP3A4). Επιπλέον, η μοδαφινίλη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει το CYP2C19, να καταστέλλει το CYP2C9 και να επάγει τα CYP3A4, CYP2B6 και CYP1A2. Επειδή η μονταφινίλη και η σουλφόνη μοδαφινίλης είναι αναστρέψιμοι αναστολείς του ενζύμου μεταβολισμού φαρμάκου CYP2C19, η συγχορήγηση μονταφινίλης με φάρμακα όπως η διαζεπάμη, η φαινυτοΐνη και η προπρανολόλη, τα οποία εξαλείφονται σε μεγάλο βαθμό μέσω αυτής της οδού, μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα κυκλοφορίας αυτών ενώσεις. Επιπλέον, σε άτομα με έλλειψη του ενζύμου CYP2D6 (δηλ. 7-10% του πληθυσμού του Καυκάσου, παρόμοια ή χαμηλότερα σε άλλους πληθυσμούς), τα επίπεδα υποστρωμάτων του CYP2D6 όπως τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και η εκλεκτική σεροτονίνη αναστολείς επαναπρόσληψης, οι οποίοι έχουν βοηθητικές οδούς εξάλειψης μέσω του CYP2C19, μπορεί να αυξηθούν με τη συγχορήγηση μονταφινίλη. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτά και παρόμοια φάρμακα (βλ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα). Μία in vitro μελέτη έδειξε ότι το armodafinil (ένα από τα εναντιομερή της modafinil) είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης.
Η συγχορήγηση μοδαφινίλης με άλλα δραστικά φάρμακα του ΚΝΣ, όπως μεθυλοφαινιδάτη και δεξτροαμφεταμίνη, δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική του κάθε φαρμάκου.
Η χρόνια χορήγηση του modafinil 400 mg βρέθηκε ότι μειώνει τη συστηματική έκθεση σε δύο CYP3A4 υποστρώματα, αιθινυλ οιστραδιόλη και τριαζολάμη, μετά από χορήγηση από το στόμα υποδηλώνοντας ότι το CYP3A4 είχε επαγόμενη. Η χρόνια χορήγηση μοδαφινίλης μπορεί να αυξήσει την εξάλειψη των υποστρωμάτων του CYP3A4. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτά και παρόμοια φάρμακα (βλ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα).
Παρατηρήθηκε φαινόμενη καταστολή της δραστικότητας του CYP2C9 που παρατηρήθηκε σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα μετά από έκθεση σε μονταφινίλη in vitro γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχει πιθανότητα για μεταβολική αλληλεπίδραση μεταξύ μοδαφινίλης και υποστρωμάτων αυτού του ενζύμου (π.χ. S-βαρφαρίνη, φαινυτοϊνη). Ωστόσο, σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, η χρόνια θεραπεία με μονταφινίλη δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. (Βλέπω ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ, Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, άλλα φάρμακα, βαρφαρίνη).
Ειδικοί πληθυσμοί
Αποτέλεσμα του φύλου:
Η φαρμακοκινητική της μονταφινίλης δεν επηρεάζεται από το φύλο.
Ηλικία Επίδραση:
Μία ελαφρά μείωση (~ 20%) στην από του στόματος κάθαρση (CL / F) μονταφινίλης παρατηρήθηκε σε μία μελέτη δόσης στα 200 mg σε 12 άτομα με μέση ηλικία 63 ετών (ηλικία 53 - 72 ετών), αλλά η αλλαγή δεν θεωρήθηκε πιθανό να είναι κλινικά σημαντικός. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων (300 mg / ημέρα) σε 12 ασθενείς με μέση ηλικία 82 ετών (εύρος 67-87 ετών), ο μέσος όρος τα επίπεδα μοδαφινίλης στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερα από εκείνα που ελήφθησαν ιστορικά σε αντίστοιχο νεότερο μαθήματα. Λόγω των πιθανών επιδράσεων από τις πολλαπλές ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές με τις οποίες βρίσκονταν οι περισσότεροι ασθενείς η φαινομενική διαφορά στη φαρμακοκινητική της μοδαφινίλης δεν μπορεί να αποδοθεί μόνο στις επιδράσεις της γηράσκων. Ωστόσο, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η κάθαρση της μονταφινίλης μπορεί να μειωθεί στους ηλικιωμένους (βλ Δοσολογία και χορήγηση).
Επίδραση αγώνα:
Η επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική της μονταφινίλης δεν έχει μελετηθεί.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σε μια μελέτη δόσης 200 mg μονταφινίλης με εφάπαξ δόση, σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 20 mL / min) δεν επηρεάζουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μονταφινίλης, αλλά η έκθεση στο μόδαφιλ οξύ (ένας ανενεργός μεταβολίτης) αυξήθηκε 9 φορές (Βλέπε ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ).
Ηπατική βλάβη:
Η φαρμακοκινητική και ο μεταβολισμός εξετάστηκαν σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (6 αρσενικά και 3 θηλυκά). Τρεις ασθενείς είχαν κίρρωση σταδίου Β ή Β + (σύμφωνα με τα κριτήρια του παιδιού) και 6 ασθενείς είχαν κίρρωση C ή C +. Κλινικά 8 από τους 9 ασθενείς ήταν ictric και όλοι είχαν ασκίτη. Σε αυτούς τους ασθενείς, η από του στόματος κάθαρση της μονταφινίλης μειώθηκε κατά περίπου 60% και η συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση διπλασιάστηκε σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ασθενείς. Η δόση του Provigil θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ και Δοσολογία και χορήγηση).
μπλουζα
Κλινικά μονοπάτια
Η αποτελεσματικότητα του Provigil στη μείωση της υπερβολικής υπνηλίας έχει καθοριστεί στον ύπνο που ακολουθεί διαταραχές: ναρκοληψία, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας / υπνηλία (OSAHS) και διαταραχή ύπνου εργασίας με βάρδιες (SWSD).
Ναρκοληψία
Η αποτελεσματικότητα του Provigil στη μείωση της υπερβολικής υπνηλίας (ES) που σχετίζεται με τη ναρκοληψία δημιουργήθηκε σε δύο ΗΠΑ 9 εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δόσεις δύο δόσεων (200 mg ημερησίως και 400 mg ημερησίως) παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλές μελέτες για εξωτερικούς ασθενείς που Τα κριτήρια ICD-9 και American Disorders Disorders Association για την ναρκοληψία (τα οποία συνάδουν επίσης με την Αμερικανική Ψυχιατρική Εταιρεία Κριτήρια DSM-IV). Αυτά τα κριτήρια περιλαμβάνουν είτε 1) υποτροπιάζουσα νυχτερινή υπνηλία ή κατάκλιση στον ύπνο που συμβαίνουν σχεδόν καθημερινά για τουλάχιστον τρεις μήνες, συν ξαφνική αμφοτερόπλευρη απώλεια του ορθοστατικού μυϊκού τόνου σε συνδυασμό με έντονο συναίσθημα (καταπληξία) ή 2) καταγγελία υπερβολικής υπνηλίας ή ξαφνική μυϊκή αδυναμία με συναφή χαρακτηριστικά: παράλυση ύπνου, υπναγωγικές ψευδαισθήσεις, αυτόματες συμπεριφορές, διαταραχές μεγάλου ύπνου επεισόδιο; και πολυσωματογραφία που αποδεικνύει ένα από τα ακόλουθα: λανθάνουσα κατάσταση ύπνου μικρότερη από 10 λεπτά ή λανθάνοντα χρόνο λανθάνοντος χρόνου ταχείας κίνησης των ματιών (REM) λιγότερο από 20 λεπτά. Επιπλέον, για την εισαγωγή σε αυτές τις μελέτες, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αντικειμενικά τεκμηριωμένη υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, έναν πολλαπλό ύπνο (MSLT) με δύο ή περισσότερες περιόδους REM ύπνου, καθώς και την απουσία άλλων κλινικά σημαντικών ενεργών ιατρικών ή ψυχιατρικών διαταραχή. Η MSLT, μια αντικειμενική, πολυσωματογραφική αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της ημέρας της ικανότητας του ασθενούς να κοιμάται σε ένα μη διεγερτικό (σε λεπτά) έως την έναρξη του ύπνου κατά μέσο όρο σε 4 δοκιμαστικές συνεδρίες σε διαστήματα 2 ωρών μετά από νυκτερινή πολυσυμνογραφία. Για κάθε δοκιμαστική περίοδο, το θέμα έλεγε να βρεθεί ήσυχα και να προσπαθήσει να κοιμηθεί. Κάθε περίοδος δοκιμής τερματίστηκε μετά από 20 λεπτά αν δεν συνέβη ύπνος ή 15 λεπτά μετά την έναρξη του ύπνου.
Και στις δύο μελέτες, τα κύρια μέτρα αποτελεσματικότητας ήταν 1) η λανθάνουσα κατάσταση ύπνου, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμή συντήρησης της εγρήγορσης (MWT) και 2) τη μεταβολή της συνολικής κατάστασης της νόσου του ασθενούς, όπως μετράται από την Κλινική Παγκόσμια Αίσθηση της Αλλαγής (CGI-C). Για μια επιτυχή δοκιμή, τα δύο μέτρα έπρεπε να παρουσιάσουν σημαντική βελτίωση.
Το MWT μετρά την λανθάνουσα κατάσταση (σε λεπτά) έως την έναρξη του ύπνου κατά μέσο όρο σε 4 δοκιμαστικές συνεδρίες σε διαστήματα 2 ωρών μετά από τη νυκτερινή πολυμισογραφία. Για κάθε δοκιμαστική περίοδο, ζητήθηκε από το θέμα να προσπαθήσει να παραμείνει ξύπνιος χωρίς να χρησιμοποιήσει έκτακτα μέτρα. Κάθε περίοδος δοκιμής τερματίστηκε μετά από 20 λεπτά αν δεν εμφανίστηκε ύπνος ή 10 λεπτά μετά την έναρξη του ύπνου. Το CGI-C είναι μια κλίμακα 7 σημείων, με κέντρο στο No Change, και κυμαίνεται από πολύ χειρότερο έως πολύ βελτιωμένο. Οι ασθενείς αξιολογούνταν από αξιολογητές οι οποίοι δεν είχαν πρόσβαση σε δεδομένα σχετικά με τους ασθενείς εκτός από ένα μέτρο της αρχικής τους σοβαρότητας. Οι αξιολογητές δεν έλαβαν συγκεκριμένη καθοδήγηση σχετικά με τα κριτήρια που έπρεπε να εφαρμόσουν κατά την αξιολόγηση των ασθενών.
Άλλες εκτιμήσεις της επίδρασης περιλάμβαναν τη δοκιμασία πολλαπλής καθυστέρησης ύπνου (MSLT), την κλίμακα υπνηλίας Epworth (ESS; μια σειρά ερωτήσεων που αποσκοπούν στην εκτίμηση του βαθμού υπνηλίας στις καθημερινές καταστάσεις), το Test Steer Clear Performance (SCPT; μια υπολογιστική αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να αποφύγει το χτύπημα των εμποδίων σε μια προσομοιωμένη κατάσταση οδήγησης), την τυποποιημένη νυχτερινή πολυσωματογραφία και το ημερήσιο ημερολόγιο του ύπνου του ασθενούς. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν επίσης με την κλίμακα Ποιότητα Ζωής στη Ναρκοληψία (QOLIN), η οποία περιέχει το επικυρωμένο ερωτηματολόγιο υγείας SF-36.
Και οι δύο μελέτες κατέδειξαν βελτίωση σε αντικειμενικά και υποκειμενικά μέτρα υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας τόσο για τις δόσεις των 200 mg όσο και για τις 400 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οποιαδήποτε δόση του Provigil έδειξαν στατιστικά σημαντικά αυξημένη ικανότητα να παραμείνουν άγρυπνοι στο MWT (όλες οι τιμές ρ <0,001) στο στις 3, 6, 9 εβδομάδες και τελική επίσκεψη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη συνολική βελτίωση, όπως βαθμολογήθηκε στην κλίμακα CGI-C (όλες οι τιμές ρ <0.05).
Οι μέσες καθυστερήσεις ύπνου (σε λεπτά) στο MWT κατά την έναρξη της μελέτης για τις 2 ελεγχόμενες δοκιμές παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 κατωτέρω, μαζί με τη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στην MWT κατά την τελική επίσκεψη.
Τα ποσοστά των ασθενών που έδειξαν κάποιο βαθμό βελτίωσης στο CGI-C στις δύο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 παρακάτω.
Παρόμοιες στατιστικώς σημαντικές βελτιώσεις που σχετίζονταν με τη θεραπεία παρατηρήθηκαν σε άλλα μέτρα απομείωσης στην Ελλάδα περιλαμβανομένης της εκτίμησης του επιπέδου της ημερήσιας υπνηλίας στο ESS (p <0.001 για κάθε δόση σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο).
Ο ύπνος κατά τη διάρκεια της νύχτας που μετρήθηκε με πολυσυμνογραφία δεν επηρεάστηκε από τη χρήση του Provigil.
Αποφρακτικό Σύνδρομο Άπνοιας / Υπόπνοια (OSAHS)
Η αποτελεσματικότητα του Provigil στη μείωση της υπερβολικής υπνηλίας που σχετίζεται με το OSAHS διαπιστώθηκε σε δύο κλινικές δοκιμές. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς εντάχθηκαν, οι οποίοι γνώρισαν τη διεθνή ταξινόμηση των διαταραχών ύπνου (ICSD) για το OSAHS (τα οποία συνάδουν επίσης με την Αμερικανική Ψυχιατρική Ένωση DSM-IV κριτήρια). Αυτά τα κριτήρια περιλαμβάνουν είτε: 1) υπερβολική υπνηλία ή αϋπνία, καθώς και συχνά επεισόδια εξασθενημένων αναπνοή κατά τον ύπνο και συναφή χαρακτηριστικά, όπως δυνατό ροχαλητό, πονοκεφάλους πρωινού και ξηροστομία αφύπνιση; ή 2) υπερβολική υπνηλία ή αϋπνία και πολυσωματογραφία που αποδεικνύουν ένα από τα ακόλουθα: περισσότερες από πέντε αποφρακτικές άπνοιες, καθεμιά από τις οποίες διαρκεί περισσότερο από 10 δευτερόλεπτα ανά ώρα του ύπνου και ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: συχνές αφυπνίσεις από τον ύπνο που σχετίζονται με τις άπνοιες, βραδυταχυκαρδία και αποκορεσμό αρτηριακού οξυγόνου σε συνδυασμό με την άπνοιες. Επιπλέον, για την εισαγωγή σε αυτές τις μελέτες, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν υπερβολική υπνηλία, όπως αποδείχθηκε με βαθμολογία ≥ 10 στην κλίμακα υπνηλίας Epworth, παρά τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση των αεραγωγών (CPAP). Η απόδειξη ότι η CPAP ήταν αποτελεσματική στη μείωση των επεισοδίων άπνοιας / υποπνείας απαιτείτο μαζί με την τεκμηρίωση της χρήσης της CPAP.
Στην πρώτη μελέτη, μια πολυκεντρική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 12 εβδομάδων, συνολικά 327 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Provigil 200 mg / ημέρα, Provigil 400 mg / ημέρα ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των ασθενών (80%) ήταν πλήρως συμβατές με την CPAP, που ορίστηκε ως χρήση CPAP> 4 ώρες / νύχτα σε> 70% νύχτες. Το υπόλοιπο ήταν μερικώς συμβατό με CPAP, που ορίζεται ως χρήση CPAP 30% νύχτες. Η χρήση CPAP συνεχίστηκε καθόλη τη διάρκεια της μελέτης. Τα κύρια μέτρα αποτελεσματικότητας ήταν 1) η λανθάνουσα κατάσταση του ύπνου, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμή συντήρησης της εγρήγορσης (MWT) και 2) μεταβολή της συνολικής κατάστασης της νόσου του ασθενούς, όπως μετράται από την Κλινική Παγκόσμια Εντύπωση Μεταβολής (CGI-C) την εβδομάδα 12 ή την τελική επίσκεψη. (Βλέπω Κλινικά μονοπάτια, Τμήμα Ναρκοληψίας παραπάνω για μια περιγραφή αυτών των εξετάσεων.)
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Provigil παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση της ικανότητας παραμένουν ξύπνιοι σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με το MWT (p <0,001) στο τελικό σημείο [Τραπέζι 1]. Οι ασθενείς που λάμβαναν Provigil παρουσίασαν επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση στην κλινική κατάσταση όπως βαθμολογήθηκε από την κλίμακα CGI-C (p <0,001) [Πίνακας 2]. Οι δύο δόσεις του Provigil πραγματοποιήθηκαν παρομοίως.
Στη δεύτερη μελέτη, μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη διάρκειας 4 εβδομάδων, 157 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε δόση Provigil 400 mg / ημέρα είτε σε εικονικό φάρμακο. Έγινε τεκμηρίωση της κανονικής χρήσης της CPAP (τουλάχιστον 4 ώρες / νύχτα στο 70% των νυχτών) για όλους τους ασθενείς. Το κύριο μέτρο έκβασης ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή του ESS την εβδομάδα 4 ή την τελική επίσκεψη. Οι βασικές βαθμολογίες ESS για τις ομάδες του Provigil και του εικονικού φαρμάκου ήταν 14,2 και 14,4, αντίστοιχα. Την 4η εβδομάδα, το ESS μειώθηκε κατά 4,6 στον όμιλο Provigil και κατά 2,0 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, μια διαφορά που ήταν στατιστικά σημαντική (p <0,0001).
Ο ύπνος κατά τη διάρκεια της νύχτας που μετρήθηκε με πολυσυμνογραφία δεν επηρεάστηκε από τη χρήση του Provigil.
Διαταραχή ύπνου εργασίας μετατόπισης (SWSD)
Η αποτελεσματικότητα του Provigil για την υπερβολική υπνηλία που σχετίζεται με το SWSD καταδείχθηκε σε κλινική δοκιμή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διάρκειας 12 εβδομάδων. Συνολικά 209 ασθενείς με χρόνια SWSD τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Provigil 200 mg / ημέρα ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια της Διεθνούς ταξινόμησης των διαταραχών ύπνου (ICSD-10) για χρόνια SWSD (τα οποία είναι σύμφωνα με το κριτήριο DSM-IV της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας για την Διαταραχή του ύπνου του Circadian Rhythm: Shift Work Τύπος). Αυτά τα κριτήρια περιλαμβάνουν 1) είτε: α) ένα κύριο παράπονο της υπερβολικής υπνηλίας ή της αϋπνίας που σχετίζεται χρονικά με μια περίοδο εργασίας (συνήθως νυκτερινή εργασία) που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της συνήθης φάσης ύπνου ή β) η πολυσωματογραφία και η MSLT παρουσιάζουν απώλεια ενός κανονικού προτύπου ύπνου-αφύπνισης (δηλ. διαταραγμένου χρονοβιολογικού ρυθμικότητα). και 2) καμία άλλη ιατρική ή ψυχική διαταραχή δεν εξηγεί τα συμπτώματα και 3) τα συμπτώματα δεν πληρούν τα κριτήρια για οποιαδήποτε άλλη διαταραχή ύπνου που προκαλεί αϋπνία ή υπερβολική υπνηλία (π.χ. αλλαγή ζώνης ώρας [jet lag] σύνδρομο).
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι όλοι οι ασθενείς με παράπονο υπνηλίας που ασχολούνται επίσης με εργασία με βάρδιες πληρούν τα κριτήρια για τη διάγνωση του SWSD. Στην κλινική δοκιμή, μόνο ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί για τουλάχιστον 3 μήνες συμμετείχαν.
Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς έπρεπε επίσης να εργάζονται τουλάχιστον 5 νυκτερινές βάρδιες ανά μήνα, να έχουν υπερβολική υπνηλία στο τη διάρκεια των νυχτερινών βάρδιών τους (βαθμολογία MSLT <6 λεπτά) και έχουν αϋπνία κατά τη διάρκεια της ημέρας που τεκμηριώνεται από ένα polysomnogram ημερήσιας διάρκειας (PSG).
Τα κύρια μέτρα αποτελεσματικότητας ήταν 1) η λανθάνουσα κατάσταση του ύπνου, όπως εκτιμήθηκε με τη δοκιμή πολλαπλών χρόνων λανθάνουσας κατάστασης ύπνου (MSLT) που πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια προσομοιωμένης νυκτερινής βάρδιας την 12η εβδομάδα ή την τελική επίσκεψη και 2) τη μεταβολή της συνολικής κατάστασης της νόσου του ασθενούς, όπως μετράται από την Κλινική Παγκόσμια Αίσθηση της Αλλαγής (CGI-C) την 12η εβδομάδα ή την τελική επίσκεψη. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Provigil εμφάνισαν στατιστικά σημαντική παράταση στο χρόνο έως την έναρξη του ύπνου σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με το MSLT τη νύχτα [Πίνακας 1] (p <0,05). Η βελτίωση στο CGI-C παρατηρήθηκε επίσης στατιστικά σημαντική (p <0,001). (Βλέπω Κλινικά μονοπάτια, Τμήμα Ναρκοληψίας παραπάνω για μια περιγραφή αυτών των εξετάσεων.)
Ο ημερήσιος ύπνος μετρούμενος με πολυσυνογραφία δεν επηρεάστηκε από τη χρήση του Provigil.
Πρόχειρο HTML
| Διαταραχή | Μετρούν | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Εικονικό φάρμακο | |||
| * Σημαντικά διαφορετικό από το εικονικό φάρμακο για όλες τις μελέτες (p <0,01 για όλες τις μελέτες αλλά SWSD, το οποίο ήταν p <0,05) | |||||||
| Βασική γραμμή | Αλλαγή από την βασική γραμμή |
Βασική γραμμή | Αλλαγή από την βασική γραμμή |
Βασική γραμμή | Μεταβάλλω Βασική γραμμή |
||
| Ναρκοληψία Ι | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Ναρκοληψία II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Διαταραχή | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Εικονικό φάρμακο |
| * Σημαντικά διαφορετικό από το εικονικό φάρμακο για όλες τις μελέτες (p <0,01) | |||
| Ναρκοληψία Ι | 64% | 72% | 37% |
| Ναρκοληψία II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
μπλουζα
Ενδείξεις και χρήση
Το Provigil ενδείκνυται για τη βελτίωση της εγρήγορσης σε ενήλικες ασθενείς με υπερβολική υπνηλία που σχετίζεται με ναρκοληψία, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας / υπνωτίτιδας και διαταραχή ύπνου εργασίας βάρδιας.
Στο OSAHS, το Provigil ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της συνήθους θεραπείας (ων) για το υποκείμενο εμπόδιο. Εάν η συνεχής θετική πίεση των αεραγωγών (CPAP) είναι η θεραπεία επιλογής για έναν ασθενή, πρέπει να γίνει μια μέγιστη προσπάθεια θεραπείας με CPAP για ένα κατάλληλο χρονικό διάστημα πριν την έναρξη της θεραπείας με το Provigil. Εάν το Provigil χρησιμοποιείται συμπληρωματικά με την CPAP, είναι απαραίτητη η ενθάρρυνση και η περιοδική αξιολόγηση της συμμόρφωσης με την CPAP.
Σε όλες τις περιπτώσεις, ιδιαίτερη σημασία έχει η προσεκτική προσοχή στη διάγνωση και τη θεραπεία της υποκείμενης διαταραχής ύπνου. Οι συνταγογράφοι πρέπει να γνωρίζουν ότι ορισμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν περισσότερες από μία διαταραχές ύπνου που συμβάλλουν στην υπερβολική τους υπνηλία.
Η αποτελεσματικότητα της μονταφινίλης στη μακροχρόνια χρήση (μεγαλύτερη από 9 εβδομάδες σε κλινικές δοκιμές ναρκοληψίας και 12 εβδομάδες στις κλινικές δοκιμές OSAHS και SWSD) δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Ο γιατρός που επιλέγει να συνταγογραφήσει το Provigil για μεγάλο χρονικό διάστημα σε ασθενείς με Ναρκοληψία, OSAHS ή SWSD θα πρέπει περιοδικά να επανεκτιμά τη μακροπρόθεσμη χρησιμότητα για τον συγκεκριμένο ασθενή.
μπλουζα
Αντενδείξεις
Το Provigil αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη μονταφινίλη, την αρμοδαφινίλη ή τα αδρανή συστατικά της.
μπλουζα
Προειδοποιήσεις
Σοβαρή εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson
Σοβαρές εξάνθημα που απαιτεί νοσηλεία και διακοπή της θεραπείας έχει αναφερθεί σε ενήλικες και παιδιά σε συνδυασμό με τη χρήση μοδαφινίλης.
Το Modafinil δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς για οποιαδήποτε ένδειξη.
Σε κλινικές δοκιμές της μονταφινίλης, η συχνότητα εμφάνισης εξανθήματος που οδήγησε σε διακοπή ήταν περίπου 0,8% (13 ανά 1585) σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικία <17 ετών). αυτά τα εξανθήματα περιλάμβαναν 1 περίπτωση πιθανού συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και 1 περίπτωση φαινόμενης αντίδρασης υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων. Πολλές από τις περιπτώσεις σχετίζονταν με πυρετό και άλλες ανωμαλίες (π.χ. έμετο, λευκοπενία). Ο διάμεσος χρόνος για εξάνθημα που οδήγησε σε διακοπή ήταν 13 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν τέτοιες περιπτώσεις σε 380 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν έχουν αναφερθεί σοβαρά δερματικά εξανθήματα σε κλινικές δοκιμές ενηλίκων (0 ανά 4.264) μονταφινίλης.
Σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένου του SJS, της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΔΕΔ) και της εξάνθημα Η ηωσινοφιλία και τα συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ενήλικες και παιδιά σε όλο τον κόσμο μετά την κυκλοφορία εμπειρία. Ο ρυθμός αναφοράς των ΔΕΔ και SJS που συνδέονται με τη χρήση μοδαφινίλης, ο οποίος είναι γενικά αποδεκτός ως υποεκτίμηση λόγω υποεκτέλεσης, υπερβαίνει το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης. Οι εκτιμήσεις για το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης αυτών των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων στο γενικό πληθυσμό κυμαίνονται από 1 έως 2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο άτομα.
Δεν υπάρχουν παράγοντες που είναι γνωστό ότι προβλέπουν τον κίνδυνο εμφάνισης ή τη σοβαρότητα του εξανθήματος που σχετίζεται με τη μονταφινίλη. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις σοβαρών εξανθήσεων που σχετίζονται με μοδαφινίλη εμφανίστηκαν εντός 1 έως 5 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις μετά από παρατεταμένη θεραπεία (π.χ. 3 μήνες). Συνεπώς, η διάρκεια της θεραπείας δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέσο για την πρόβλεψη του δυνητικού κινδύνου που αναγγέλλεται από την πρώτη εμφάνιση εξανθήματος.
Παρόλο που εμφανίζονται καλοήθεις εξανθήσεις με μονταφινίλη, δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί αξιόπιστα ποια εξανθήματα θα αποδειχθούν σοβαρά. Κατά συνέπεια, η μοδαφινίλη θα πρέπει κανονικά να διακόπτεται κατά την πρώτη ένδειξη εξανθήματος, εκτός εάν το εξάνθημα δεν είναι σαφώς σχετιζόμενο με τα ναρκωτικά. Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να μην εμποδίσει το εξάνθημα να γίνει απειλητικό για τη ζωή ή να μόνιμα απενεργοποιήσει ή να παραμορφώσει.
Αγγειοοίδημα και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
Μία σοβαρή περίπτωση αγγειοοιδήματος και μία περίπτωση υπερευαισθησίας (με εξάνθημα, δυσφαγία και βρογχόσπασμο), ήταν παρατηρήθηκε σε 1.595 ασθενείς που έλαβαν αμοδαφινίλη, το R εναντιομερές μονταφινίλης (το οποίο είναι το ρακεμικό μίγμα). Δεν παρατηρήθηκαν τέτοιες περιπτώσεις στις κλινικές δοκιμές μοδαφινίλης. Ωστόσο, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με μοδαφινίλη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τη διακοπή της θεραπείας και να αναφέρουν αμέσως στον γιατρό τους οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν αγγειοοίδημα ή αναφυλαξία (π.χ. οίδημα προσώπου, οφθαλμών, χειλιών, γλώσσας ή λάρυγγας; δυσκολία κατάποσης ή αναπνοής. βραχνάδα).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων
Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον ενός θανάτου στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία, έχουν παρατηρήθηκε σε στενή χρονική συσχέτιση (διάμεσος χρόνος ανίχνευσης 13 ημερών: εύρος 4-33) μέχρι την έναρξη της μονταφινίλη.
Παρόλο που υπήρξε περιορισμένος αριθμός αναφορών, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας πολλών οργάνων μπορεί να οδηγήσουν σε νοσηλεία ή να απειλήσουν τη ζωή. Δεν υπάρχουν παράγοντες που είναι γνωστό ότι προβλέπουν τον κίνδυνο εμφάνισης ή τη σοβαρότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας πολλαπλών οργάνων που σχετίζονται με τη μονταφινίλη. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της διαταραχής ήταν ποικίλα. Ωστόσο, οι ασθενείς τυπικά, αν και όχι αποκλειστικά, παρουσιάζονται με πυρετό και εξάνθημα που σχετίζεται με την εμπλοκή άλλων οργάνων. Άλλες σχετικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν μυοκαρδίτιδα, ηπατίτιδα, ανωμαλίες στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, αιμολογικές ανωμαλίες (π.χ. ηωσινοφιλία, λευκοπενία, θρομβοπενία), κνησμός και ασθένεια. Επειδή η υπερευαισθησία πολλών οργάνων είναι μεταβλητή στην έκφρασή της, μπορεί να εμφανιστούν άλλα συμπτώματα και σημεία του συστήματος οργάνων, που δεν αναφέρονται εδώ.
Εάν υπάρχει υπόνοια αντίδρασης υπερευαισθησίας πολλών οργάνων, το Provigil θα πρέπει να διακόπτεται. Παρόλο που δεν υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων που να δείχνουν διασταυρούμενη ευαισθησία με άλλα φάρμακα που παράγουν αυτό το σύνδρομο, η εμπειρία με φάρμακα που σχετίζονται με υπερευαισθησία πολλών οργάνων θα έδειχνε ότι αυτό είναι α δυνατότητα.
Επίμονη υπνηλία
Ασθενείς με μη φυσιολογικά επίπεδα υπνηλίας που λαμβάνουν το Provigil θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το επίπεδο της εγρήγορσης τους δεν μπορεί να επανέλθει στο φυσιολογικό. Οι ασθενείς με υπερβολική υπνηλία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν Provigil, θα πρέπει να επανεξετάζονται συχνά για τους ο βαθμός υπνηλίας και, ενδεχομένως, συνιστάται να αποφεύγεται η οδήγηση ή οποιαδήποτε άλλη δυνητικά επικίνδυνη δραστηριότητα. Οι συνταγογράφοι πρέπει επίσης να γνωρίζουν ότι οι ασθενείς μπορεί να μην αναγνωρίζουν την υπνηλία ή την υπνηλία μέχρι να ερωτηθούν άμεσα για υπνηλία ή υπνηλία κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων δραστηριοτήτων.
Ψυχιατρικά συμπτώματα
Έχουν αναφερθεί ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν μονταφινίλη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου που σχετίζονται με τη χρήση μοδαφινίλης περιλαμβάνουν μανία, παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, αυτοκτονικό ιδεασμό και επιθετικότητα, μερικές από τις οποίες οδηγούν σε νοσηλεία. Πολλοί, αλλά όχι όλοι, ασθενείς είχαν προηγούμενη ψυχιατρική ιστορία. Ένας υγιής άνδρας εθελοντής ανέπτυξε ιδέες αναφοράς, παρανοϊκές παραληρητικές ιδέες και ακουστικές ψευδαισθήσεις σε συνδυασμό με πολλαπλές ημερήσιες δόσεις 600 mg μοδαφινίλης και στέρηση ύπνου. Δεν υπήρξαν ενδείξεις ψύχωσης 36 ώρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου.
Στη βάση ενηλίκων ελεγχόμενων με μοδαφινίλη, τα ψυχιατρικά συμπτώματα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (με συχνότητα> 0,3%) και αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς (<1%), σύγχυση (<1%), αναταραχή (<1%) και κατάθλιψη (<1%) σε σχέση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.. Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται το Provigil σε ασθενείς με ιστορικό ψύχωσης, κατάθλιψης ή μανίας. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή εμφάνιση ή επιδείνωση των ψυχιατρικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν Provigil. Εάν εμφανιστούν ψυχιατρικά συμπτώματα σε συνδυασμό με τη χορήγηση του Provigil, εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής του Provigil.
μπλουζα
Προφυλάξεις
Διάγνωση διαταραχών ύπνου
Το Provigil θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που έχουν αξιολογήσει πλήρως την υπερβολική τους υπνηλία και σε ποιους ασθενείς Η διάγνωση ναρκοληψίας, OSAHS ή / και SWSD έχει γίνει σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια ICSD ή DSM (Βλ. Κλινικά μονοπάτια). Μια τέτοια αξιολόγηση συνήθως συνίσταται σε πλήρη ιστορικό και φυσική εξέταση και μπορεί να συμπληρωθεί με δοκιμές σε εργαστηριακό περιβάλλον. Μερικοί ασθενείς μπορεί να έχουν περισσότερες από μία διαταραχές του ύπνου που συμβάλλουν στην υπερβολική τους υπνηλία (π.χ. OSAHS και SWSD που συμπίπτουν στον ίδιο ασθενή).
Γενικός
Παρόλο που δεν έχει αποδειχθεί ότι η μοδαφινίλη προκαλεί λειτουργική βλάβη, οποιοδήποτε φάρμακο που επηρεάζει το ΚΝΣ μπορεί να μεταβάλλει την κρίση, τη σκέψη ή τις κινητικές δεξιότητες. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για τη λειτουργία ενός αυτοκινήτου ή άλλου επικίνδυνου μηχανήματος μέχρι να είναι εύλογα βεβαίως ότι η θεραπεία με Provigil δεν θα επηρεάσει δυσμενώς την ικανότητά τους να συμμετάσχουν σε αυτές δραστηριότητες.
Χρήση CPAP σε ασθενείς με OSAHS
Στο OSAHS, το Provigil ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της συνήθους θεραπείας (ων) για το υποκείμενο εμπόδιο. Εάν η συνεχής θετική πίεση των αεραγωγών (CPAP) είναι η θεραπεία επιλογής για έναν ασθενή, πρέπει να γίνει μια μέγιστη προσπάθεια θεραπείας με CPAP για ένα κατάλληλο χρονικό διάστημα πριν την έναρξη της θεραπείας με το Provigil. Εάν το Provigil χρησιμοποιείται συμπληρωματικά με την CPAP, είναι απαραίτητη η ενθάρρυνση και η περιοδική αξιολόγηση της συμμόρφωσης με την CPAP.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Το Modafinil δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς στηθάγχης και οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με προσοχή.
Σε κλινικές μελέτες του Provigil, σημεία και συμπτώματα που περιλαμβάνουν πόνο στο στήθος, αίσθημα παλμών, δύσπνοια και παροδικό ισχαιμικό Οι μεταβολές Τ-κυμάτων στο ΗΚΓ παρατηρήθηκαν σε τρία άτομα σε συνδυασμό με την πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας ή την αριστερής κοιλίας υπερτροφία. Συνιστάται η χρήση των δισκίων Provigil σε ασθενείς με ιστορικό υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας ή στο παρελθόν ασθενείς με προπλασία της μιτροειδούς βαλβίδας που έχουν υποστεί το σύνδρομο πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας όταν λαμβάνουν προηγουμένως ΚΝΣ διεγερτικά. Αυτά τα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτές, μεταβολές ισχαιμικού ΗΚΓ, πόνο στο στήθος ή αρρυθμία. Εάν εμφανιστεί νέα εμφάνιση οποιουδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, εξετάστε την καρδιακή αξιολόγηση.
Η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης σε βραχυπρόθεσμες (<3 μηνών) ελεγχόμενες μελέτες δεν έδειξε κλινικά σημαντική μεταβολές στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε ασθενείς που έλαβαν Provigil σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, μια αναδρομική ανάλυση της χρήσης αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής σε αυτές τις μελέτες έδειξε ότι ένα μεγαλύτερο ποσοστό του οι ασθενείς στο Provigil χρειάζονται νέα ή αυξημένη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων (2,4%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (0,7%). Η διαφορική χρήση ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη όταν συμπεριλήφθηκαν μόνο μελέτες στο OSAHS, με 3,4% των ασθενών Το Provigil και το 1,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο απαιτώντας τέτοιες τροποποιήσεις στη χρήση αντιυπερτασικών φαρμακευτική αγωγή. Η αυξημένη παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι κατάλληλη σε ασθενείς με Provigil.
Ασθενείς που χρησιμοποιούν στεροειδή αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των στεροειδών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί όταν χρησιμοποιείται με τα δισκία Provigil και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Προφυλάξεις, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα). Εναλλακτικές ή ταυτόχρονες μέθοδοι αντισύλληψης συνιστώνται σε ασθενείς που λαμβάνουν δισκία Provigil και για ένα μήνα μετά τη διακοπή του Provigil.
Ασθενείς που χρησιμοποιούν κυκλοσπορίνη
Τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα μπορεί να μειωθούν όταν χρησιμοποιούνται με το Provigil (βλ Προφυλάξεις, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης που κυκλοφορούν και η κατάλληλη προσαρμογή της δοσολογίας για κυκλοσπορίνη όταν τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, με ή χωρίς κίρρωση (βλ Κλινική Φαρμακολογία), Το Provigil θα πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση (βλ Δοσολογία και χορήγηση).
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. (Για τη φαρμακοκινητική σε νεφρική δυσλειτουργία, βλ Κλινική Φαρμακολογία.)
Ηλικιωμένοι Ασθενείς
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η εξάλειψη της μονταφινίλης και των μεταβολιτών της μπορεί να μειωθεί ως συνέπεια της γήρανσης. Συνεπώς, πρέπει να εξεταστεί η χρήση χαμηλότερων δόσεων σε αυτόν τον πληθυσμό. (Βλέπω Κλινική Φαρμακολογία και Δοσολογία και χορήγηση).
Πληροφορίες για τους ασθενείς
Οι γιατροί συμβουλεύονται να συζητήσουν τα ακόλουθα θέματα με τους ασθενείς για τους οποίους συνταγογραφούν το Provigil.
Το Provigil ενδείκνυται για ασθενείς με μη φυσιολογικά επίπεδα υπνηλίας. Το Provigil έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει, αλλά δεν εξαλείφει αυτή την ανώμαλη τάση να κοιμηθεί. Επομένως, οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αλλάξουν την προηγούμενη συμπεριφορά τους σε σχέση με πιθανώς επικίνδυνες δραστηριότητες (π.χ. οδήγηση, χειρισμός μηχανημάτων) ή άλλες δραστηριότητες που απαιτούν τα κατάλληλα επίπεδα εγρήγορσης, έως ότου αποδειχθεί ότι η θεραπεία με το Provigil προκαλεί επίπεδα αφυπνίσεως που δραστηριότητες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Provigil δεν αντικαθιστά τον ύπνο.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να είναι κρίσιμο να συνεχίσουν να παίρνουν τις προηγούμενες συνταγογραφούμενες θεραπείες τους (π.χ. ασθενείς με OSAHS που λαμβάνουν CPAP πρέπει να συνεχίσουν να το κάνουν).
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τη διαθεσιμότητα ενημερωτικού φυλλαδίου για τους ασθενείς και θα πρέπει να ενημερώνονται για να διαβάσουν το φύλλο οδηγιών πριν από τη λήψη του Provigil.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους εάν εμφανίσουν πόνο στο στήθος, εξάνθημα, κατάθλιψη, άγχος ή σημεία ψύχωσης ή μανίας.
Εγκυμοσύνη
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για να ενημερώσουν το γιατρό τους εάν μείνουν έγκυοι ή σκοπεύουν να μείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο εγκυμοσύνης κατά τη χρήση στεροειδών αντισυλληπτικών (περιλαμβανομένων αποθεμάτων ή εμφυτεύσιμων αντισυλληπτικά) με το Provigil και για ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας (Βλ. καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση, βλάβη της γονιμότητας και Εγκυμοσύνη).
Θηλασμός
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για να ενημερώσουν το γιατρό τους εάν θηλάζουν ένα βρέφος.
Συγχορηγούμενο φάρμακο
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για να ενημερώσουν το γιατρό τους εάν παίρνουν ή σχεδιάζουν να λάβουν οποιοδήποτε συνταγογραφούμενων ή μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων, εξαιτίας της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Provigil και του άλλα φάρμακα.
Αλκοόλ
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η χρήση του Provigil σε συνδυασμό με αλκοόλ δεν έχει μελετηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι είναι συνετό να αποφεύγετε το αλκοόλ ενώ παίρνετε το Provigil.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για να σταματήσουν τη λήψη του Provigil και να ενημερώσουν τον γιατρό τους εάν αναπτύξουν εξάνθημα, κνίδωση, πληγές στο στόμα, φλύκταινες, απολέπιση του δέρματος, δυσκολία κατάποσης ή αναπνοής ή σχετική αλλεργία φαινόμενο.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Ενεργά φάρμακα του ΚΝΣ
Μεθυλοφαινιδάτης
Σε μια μελέτη μιας δόσης σε υγιείς εθελοντές, ταυτόχρονη χορήγηση μονταφινίλης (200 mg) με μεθυλοφαινιδάτης (40 mg) δεν προκάλεσε σημαντικές αλλοιώσεις στη φαρμακοκινητική του καθενός φάρμακο. Ωστόσο, η απορρόφηση του Provigil μπορεί να καθυστερήσει κατά περίπου μία ώρα όταν συγχορηγείται με μεθυλφαινιδάτη.
Σε μελέτη πολλαπλών δόσεων σε σταθερή κατάσταση σε υγιείς εθελοντές, η μοδαφινίλη χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως στα 200 mg / ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 400 mg / ημέρα για 21 ημέρες. Χορήγηση μεθυλοφαινιδάτης (20 mg / ημέρα) κατά τη διάρκεια των ημερών 22-28 της θεραπείας με μοδαφινίλη 8 ώρες μετά η ημερήσια δόση μονταφινίλης δεν προκάλεσε σημαντικές αλλοιώσεις στη φαρμακοκινητική του μονταφινίλη.
Δεστροαμφεταμίνη
Σε μια μελέτη μιας δόσης σε υγιείς εθελοντές, ταυτόχρονη χορήγηση μονταφινίλης (200 mg) με η δεξτροαμφεταμίνη (10 mg) δεν προκάλεσε σημαντικές αλλοιώσεις στη φαρμακοκινητική του καθενός φάρμακο. Ωστόσο, η απορρόφηση του Provigil μπορεί να καθυστερήσει κατά περίπου μία ώρα όταν συγχορηγείται με δεξτροαμφεταμίνη.
Σε μελέτη πολλαπλών δόσεων σε σταθερή κατάσταση σε υγιείς εθελοντές, η μοδαφινίλη χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως στα 200 mg / ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 400 mg / ημέρα για 21 ημέρες. Χορήγηση δεξτροαμφεταμίνης (20 mg / ημέρα) στις ημέρες 22-28 της θεραπείας με μοδαφινίλη 7 ώρες μετά η ημερήσια δόση μονταφινίλης δεν προκάλεσε σημαντικές αλλοιώσεις στη φαρμακοκινητική του μονταφινίλη.
Κλομιπραμίνη
Η συγχορήγηση μίας δόσης κλομιπραμίνης (50 mg) κατά την πρώτη από τις τρεις ημέρες θεραπείας με η μονταφινίλη (200 mg / ημέρα) σε υγιείς εθελοντές δεν έδειξε κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική του κάθε φαρμάκου. Ωστόσο, ένα περιστατικό αυξημένων επιπέδων κλομιπραμίνης και του ενεργού μεταβολίτη της δεσμεθυλοκλιμιπραμίνης έχει αναφερθεί σε έναν ασθενή με ναρκοληψία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μοδαφινίλη.
Τριαζολάμη
Στη μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων μεταξύ του Provigil και της αιθινυλιστραδιόλης (EE2), τις ίδιες ημέρες η δειγματοληψία πλάσματος για τη φαρμακοκινητική EE2, χορηγήθηκε επίσης μια μονή δόση τριαζολάμης (0,125 mg). Η μέση Cmax και AUC0-β της τριαζολάμης μειώθηκαν κατά 42% και 59%, αντίστοιχα, και ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης μειώθηκε περίπου μία ώρα μετά τη θεραπεία με μοδαφινίλη.
Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ)
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης. Επομένως, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΑΟ και μοδαφινίλης.
Άλλα φάρμακα
Βαρφαρίνη
Δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στα φαρμακοκινητικά προφίλ της R- και S-βαρφαρίνης σε υγιή άτομα που έλαβαν μία δόση ρακεμικής βαρφαρίνης (5 mg) μετά από χρόνια χορήγηση μονταφινίλης (200 mg / ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 400 mg / ημέρα για 27 ημέρες) σε σχέση με τα προφίλ σε άτομα που δόθηκαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των χρόνων προθρομβίνης / INR κάθε φορά που το Provigil συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλ. Κλινική Φαρμακολογία, Φαρμακοκινητική, αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου).
Αιθινυλ οιστραδιόλη
Χορήγηση μονταφινίλ σε γυναίκες εθελοντές μία φορά την ημέρα στα 200 mg / ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 400 mg / ημέρα για 21 ημέρες κατέληξε σε μέση μείωση κατά 11% της Cmax και μείωση κατά 18% στην AUC0-24 της αιθυνυλοιστραδιόλης (EE2; 0,035 mg. χορηγούμενα από του στόματος με νοργεστιμάτη). Δεν υπήρξε εμφανής αλλαγή στον ρυθμό εξάλειψης της αιθυνυλοιστραδιόλης.
Κυκλοσπορίνη
Μία περίπτωση αλληλεπίδρασης μεταξύ της μονταφινίλης και της κυκλοσπορίνης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, έχει αναφερθεί σε μια γυναίκα ηλικίας 41 ετών που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Μετά από ένα μήνα χορήγησης 200 mg / ημέρα μονταφινίλης, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα μειώθηκαν κατά 50%. Η αλληλεπίδραση υποτίθεται ότι οφείλεται στον αυξημένο μεταβολισμό της κυκλοσπορίνης, καθώς δεν άλλαξε κανένας άλλος παράγοντας που αναμένεται να επηρεάσει τη διάθεση του φαρμάκου. Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή δοσολογίας για την κυκλοσπορίνη.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που αναστέλλουν, προκαλούν ή μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 και άλλα ηπατικά ένζυμα
Σε in vitro μελέτες που χρησιμοποίησαν πρωτογενείς καλλιέργειες ηπατοκυττάρων στον άνθρωπο, η μονταφινίλη αποδείχθηκε ότι επάγει ελαφρώς CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Αν και τα αποτελέσματα επαγωγής βασισμένα σε in vitro πειράματα δεν είναι απαραίτητα προβλέψιμα για την ανταπόκριση in vivo, προσοχή πρέπει να ασκείται όταν το Provigil συγχορηγείται με φάρμακα που εξαρτώνται από αυτά τα τρία ένζυμα εκτελωνισμός. Συγκεκριμένα, θα μπορούσαν να προκύψουν χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα τέτοιων φαρμάκων (Βλέπε άλλα φάρμακα, Cyclosporineabove).
Η έκθεση των ανθρώπινων ηπατοκυττάρων στη μονταφινίλη in vitro προκάλεσε φαινόμενη καταστολή της έκφρασης της δραστηριότητας του CYP2C9 γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχει πιθανότητα για μεταβολική αλληλεπίδραση μεταξύ μονταφινίλης και υποστρωμάτων αυτού του ενζύμου (π.χ. S-βαρφαρίνη και φαινυτοϊνη). Σε μια μετέπειτα κλινική μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χρόνια θεραπεία με μονταφινίλη δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης μιας δόσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Προφυλάξεις, Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, βαρφαρίνη).
Μελέτες in vitro με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος έδειξαν ότι η μοδαφινίλη ανέστειλε αναστρέψιμα το CYP2C19 σε φαρμακολογικώς σχετικές συγκεντρώσεις μοδαφινίλης. Το CYP2C19 αναστέλλεται επίσης αναστρέψιμα, με παρόμοια ισχύ, με κυκλοφορούντα μεταβολίτη, σουλφόνη μοδαφινίλης. Αν και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μοδαφινιλλ σουλφόνης στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλότερες από αυτές της μητρικής modafinil, το συνδυασμένο αποτέλεσμα αμφοτέρων των ενώσεων θα μπορούσε να προκαλέσει παρατεταμένη μερική αναστολή της ένζυμο. Φάρμακα που εξαλείφονται σε μεγάλο βαθμό μέσω του μεταβολισμού του CYP2C19, όπως η διαζεπάμη, η προπρανολόλη, η φαινυτοΐνη (επίσης μέσω του CYP2C9) ή Η S-μεφαινυτοΐνη μπορεί να έχει παρατεταμένη αποβολή κατά τη συγχορήγηση με το Provigil και ενδέχεται να απαιτεί μείωση και παρακολούθηση της δοσολογίας για τοξικότητα.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά
Το CYP2C19 παρέχει επίσης μια βοηθητική οδό για τον μεταβολισμό ορισμένων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (π.χ. κλομιπραμίνη και δεσιπραμίνη) που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6. Σε ασθενείς με τρικυκλική θεραπεία που έχουν έλλειψη στο CYP2D6 (δηλαδή, αυτοί που είναι κακοί μεταβολιστές της debrisoquine; 7-10% του πληθυσμού του Καυκάσου. παρόμοια ή χαμηλότερη σε άλλους πληθυσμούς), η ποσότητα του μεταβολισμού από το CYP2C19 μπορεί να αυξηθεί σημαντικά. Το Provigil μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων των τρικυκλικών σε αυτό το υποσύνολο ασθενών. Οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μπορεί να χρειαστεί μείωση των δόσεων τρικυκλικών παραγόντων σε αυτούς τους ασθενείς.
Επιπλέον, λόγω της μερικής εμπλοκής του CYP3A4 στη μεταβολική εξάλειψη της μονταφινίλης, η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ., καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπίνη) ή αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) θα μπορούσαν να μεταβάλουν τα επίπεδα του πλάσματος μονταφινίλη.
Καρκινογένεση, Μεταλλαξογένεση, Βλάβη της Γονιμότητας
Καρκινογένεση
Διεξήχθησαν μελέτες καρκινογένεσης στις οποίες η μοδαφινίλη χορηγήθηκε στη δίαιτα σε ποντίκια για 78 εβδομάδες και σε αρουραίους για 104 εβδομάδες σε δόσεις 6, 30 και 60 mg / kg / ημέρα. Η υψηλότερη δόση που μελετήθηκε είναι 1,5 φορές (ποντικός) ή 3 (αρουραίος) φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση μονταφινίλης (200 mg) σε ημερήσια δόση σε mg / m2. Δεν υπήρξαν ενδείξεις ογκογένεσης που να σχετίζονται με χορήγηση μοδαφινίλης σε αυτές τις μελέτες. Ωστόσο, δεδομένου ότι η μελέτη του ποντικιού χρησιμοποίησε ανεπαρκή υψηλή δόση που δεν ήταν αντιπροσωπευτική μιας μέγιστης ανεκτής δόσης, διεξήχθη μια μεταγενέστερη μελέτη καρκινογένεσης στην Tg. AC διαγονιδιακό ποντίκι. Οι δόσεις που αξιολογήθηκαν στην Tg. Η δοκιμασία AC ήταν 125, 250 και 500 mg / kg / ημέρα, που χορηγήθηκαν δερματικά. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ογκογονικότητας που να σχετίζεται με τη χορήγηση μοδαφινίλης. Ωστόσο, αυτό το δερματικό μοντέλο μπορεί να μην αξιολογήσει επαρκώς το καρκινογόνο δυναμικό ενός από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου.
Μεταλλαξιογένεση
Η μονταφινίλη δεν έδειξε ενδείξεις μεταλλαξιογόνου ή κλαστογονικού δυναμικού σε σειρά in vitro (δηλ. Προσδιορισμός βακτηριακής ανάστροφης μετάλλαξης, προσδιορισμός tk ποντικού λεμφώματος, χρωμοσωμική εκτροπή δοκιμασία σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, δοκιμασία μετασχηματισμού κυττάρου σε κύτταρα εμβρύου ποντικού BALB / 3T3) προσδιορισμούς απουσία ή παρουσίας μεταβολικής ενεργοποίησης ή ίη νίνο (μικροπυρήνας μυελού των οστών ποντικού) δοκιμές. Η τροποφινίλη ήταν επίσης αρνητική στον μη προγραμματισμένο προσδιορισμό σύνθεσης ϋΝΑ σε ηπατοκύτταρα αρουραίου.
Βλάβη της γονιμότητας
Από του στόματος χορήγηση μοδαφινίλης (δόσεις μέχρι 480 mg / kg / ημέρα) σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους πριν και καθ 'όλη το ζευγάρωμα και η συνέχιση των θηλυκών μέχρι την 7η ημέρα της κύησης παρήγαγαν μια αύξηση του χρόνου για να ζευγαρώσουν στο υψηλότερο δόση; δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε άλλες γονιμότητες ή αναπαραγωγικές παραμέτρους. Η δόση χωρίς επιπτώσεις των 240 mg / kg / ημέρα συσχετίστηκε με την έκθεση πλάσματος μοδαφινίλης (AUC) περίπου ίση με την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση των 200 mg.
Εγκυμοσύνη
Κατηγορία εγκυμοσύνης C:
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρουραίους και κουνέλια παρατηρήθηκε αναπτυξιακή τοξικότητα σε κλινικά σχετικές εκθέσεις.
Το Modafinil (50, 100 ή 200 mg / kg / ημέρα) που χορηγήθηκε από το στόμα σε εγκύους αρουραίους κατά τη διάρκεια της περιόδου οργανογένεσης που προκλήθηκε, απουσία μητρική τοξικότητα, αύξηση των απορροφήσεων και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σπλαχνικών και σκελετικών παραλλαγών στους απογόνους στο υψηλότερο επίπεδο δόση. Η υψηλότερη δόση χωρίς όφελος για την τοξικότητα του εμβρυϊκού αναπτυξιακού τοξικότητας των αρουραίων συσχετίστηκε με ένα πλάσμα η έκθεση σε μοδαφινίλη είναι περίπου 0,5 φορές μεγαλύτερη από την AUC στους ανθρώπους με τη συνιστώμενη ημερήσια δόση (RHD) 200 mg. Ωστόσο, σε μεταγενέστερη μελέτη έως 480 mg / kg / ημέρα (έκθεση σε μοδαφινίλη στο πλάσμα περίπου 2 φορές την AUC στους ανθρώπους στο RHD) δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη.
Η τροποφινίλη χορηγείται από το στόμα σε έγκυα κουνέλια καθ 'όλη τη διάρκεια της οργανογένεσης σε δόσεις των 45, 90 και Τα 180 mg / kg / ημέρα αύξησαν την εμφάνιση εμβρυϊκών δομικών μεταβολών και εμβρυϊκού θανάτου στην υψηλότερη δόση. Η μέγιστη δόση χωρίς επιπτώσεις για αναπτυξιακή τοξικότητα συσχετίστηκε με μια AUC μοδαφινίλης πλάσματος περίπου ίση με την AUC στους ανθρώπους στο RHD.
Η από του στόματος χορήγηση του armodafinil (το R-εναντιομερές της modafinil; 60, 200 ή 600 mg / kg / ημέρα) σε εγκύους αρουραίους καθ 'όλη τη διάρκεια της οργανογένεσης είχε ως αποτέλεσμα αυξημένες συχνότητες εμφάνισης εμβρυϊκές σπλαγχνικές και σκελετικές μεταβολές στην ενδιάμεση δόση ή μεγαλύτερη και μειωμένη βάρους του εμβρυϊκού σώματος στο υψηλότερο δόση. Η δόση χωρίς επίδραση για την τοξικότητα του εμβρυϊκού αναπτυξιακού τοιχώματος αρουραίου συσχετίστηκε με ένα armodafinil στο πλάσμα (AUC) περίπου το ένα δέκατο της AUC για το armodafinil σε ανθρώπους που έλαβαν μονταφινίλη στο RHD.
Η χορήγηση μοδαφινίλης στους αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας σε δόσεις από το στόμα μέχρι 200 mg / kg / ημέρα είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση βιωσιμότητα στους απογόνους σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg / kg / ημέρα (AUC μοδαφινίλης στο πλάσμα περίπου κατά 0,1 φορές την AUC στους RHD). Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις μεταγεννητικές αναπτυξιακές και νευροανατομικές παραμέτρους σε επιβιώσαντες απογόνους.
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Δύο περιπτώσεις ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης και μία περίπτωση αυθόρμητης έκτρωσης έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τα armodafinil και modafinil. Παρόλο που η φαρμακολογία της μονταφινίλης και της αμοδαφινίλης δεν είναι ταυτόσημη με αυτή των συμπαθομιμητικών αμινών, μοιράζονται ορισμένες φαρμακολογικές ιδιότητες με αυτή την κατηγορία. Ορισμένα από αυτά τα φάρμακα έχουν συσχετιστεί με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης και αυθόρμητες αμβλώσεις. Το εάν οι αναφερθείσες περιπτώσεις σχετίζονται με τα ναρκωτικά είναι άγνωστη.
Το Modafinil θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Εργασίας και Παράδοσης
Η επίδραση της μοδαφινίλης στην εργασία και την παράδοση στους ανθρώπους δεν έχει διερευνηθεί συστηματικά.
Θηλάζουσες μητέρες
Δεν είναι γνωστό εάν η μοδαφινίλη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, πρέπει να δίδεται προσοχή όταν τα δισκία Provigil χορηγούνται σε μια θηλάζουσα γυναίκα.
Παιδιατρική χρήση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Σοβαρά δερματικά εξανθήματα, συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος (EMM) και του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), έχουν συσχετιστεί με τη χρήση μοδαφινίλης σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Προειδοποιήσεις, Σοβαρή εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson).
Σε μια ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων, 165 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 5-17 ετών) με ναρκοληψία υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μοδαφινίλη (n = 123) ή με εικονικό φάρμακο (n = 42). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές που να ευνοούν τη μονταφινίλη έναντι του εικονικού φαρμάκου στην παράταση της λανθάνουσας κατάστασης του ύπνου, όπως μετρούμενη με MSLT, ή σε αντιλήψεις υπνηλίας όπως προσδιορίζεται από την κλινική κλινική κλινική κλίμακα εντυπώσεων (CGI-C).
Στις ελεγχόμενες και ανοιχτές κλινικές μελέτες, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες του ψυχιατρικού και του νευρικού συστήματος συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου του Tourette, της αϋπνίας, της εχθρότητας, της αυξημένης καταπληξίας, των αυξημένων υπναγωγικών ψευδαισθήσεων και της αυτοκτονίας ιδεασμό. Η παροδική λευκοπενία, η οποία επιλύθηκε χωρίς ιατρική παρέμβαση, παρατηρήθηκε επίσης. Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη, 3 από τα 38 κορίτσια, ηλικίας 12 ετών και άνω, που έλαβαν μονταφινίλη, εμφάνισαν δυσμηνόρροια σε σύγκριση με 0 από 10 κορίτσια που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Γηριατρική χρήση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η εμπειρία σε περιορισμένο αριθμό ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών σε κλινικές δοκιμές έδειξε συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών παρόμοιων με άλλες ηλικιακές ομάδες.
μπλουζα
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το Modafinil έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε περισσότερους από 3500 ασθενείς, εκ των οποίων περισσότεροι από 2000 ασθενείς είναι υπερβολικοί η υπνηλία που σχετίζεται με πρωτογενείς διαταραχές ύπνου και εγρήγορσης δόθηκε τουλάχιστον μία δόση μονταφινίλη. Σε κλινικές δοκιμές, η μονταφινίλη έχει βρεθεί ότι είναι γενικά καλά ανεκτή και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες έως μέτριες.
Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 5%) που σχετίζονται με τη χρήση του Provigil συχνότερα από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στο εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες στις πρωτογενείς διαταραχές ύπνου και εγρήγορσης ήταν πονοκέφαλος, ναυτία, νευρικότητα, ρινίτιδα, διάρροια, πόνος στην πλάτη, άγχος, αϋπνία, ζάλη και δυσπεψία. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο σε αυτές τις μελέτες.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, 74 από τους 934 ασθενείς (8%) που έλαβαν Provigil διέκοψαν λόγω δυσμενούς επίδρασης σε σύγκριση με το 3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι συχνότεροι λόγοι διακοπής που εμφανίστηκαν με υψηλότερο ρυθμό για το Provigil σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ασθενείς με κεφαλαλγία (2%), ναυτία, άγχος, ζάλη, αϋπνία, θωρακικό άλγος και νευρικότητα <1%). Σε μια καναδική κλινική δοκιμή, ένας 35χρονος παχύσαρκος ναρκοληπτικός άνδρας με προηγούμενο ιστορικό συγχωτικών επεισοδίων εμφάνισε ένα επεισόδιο ασυστόλη 9 δευτερολέπτων μετά από 27 ημέρες αγωγής με μονταφινίλη (300 mg / ημέρα σε διαιρεμένη δόσεις).
Επίπτωση σε ελεγχόμενες δοκιμές
Ο παρακάτω πίνακας (Πίνακας 3) παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν με ρυθμό 1% ή περισσότερο και ήταν πιο συχνές σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Provigil σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στο κύριο, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο κλινικό δοκιμές.
Ο συνταγογράφος θα πρέπει να γνωρίζει ότι τα αριθμητικά στοιχεία που παρέχονται παρακάτω δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών στο την πορεία της συνήθους ιατρικής πρακτικής, όπου τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και άλλοι παράγοντες μπορεί να διαφέρουν από εκείνους που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της κλινικής σπουδές. Παρομοίως, οι αναφερόμενες συχνότητες δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα με τα στοιχεία που λαμβάνονται από άλλες κλινικές έρευνες που αφορούν διαφορετικές θεραπείες, χρήσεις ή ερευνητές. Ωστόσο, η ανασκόπηση αυτών των συχνοτήτων παρέχει στους συνταγογράφους μια βάση για να εκτιμήσουν τη σχετική συμβολή των παραγόντων ναρκωτικών και μη ναρκωτικών στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στον πληθυσμό που μελετήθηκε.
| Σύστημα Σώματος | Προτιμώμενος όρος | Μοδαφινίλ (η = 934) |
Εικονικό φάρμακο (η = 567) |
| * Έξι διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες στη ναρκοληψία, OSAHS και SWSD. 1 Έχουν αναφερθεί περιστατικά που ανέφεραν τουλάχιστον 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Provigil συχνότερα από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. η επίπτωση στρογγυλοποιείται στο πλησιέστερο 1%. Η ορολογία της δυσμενής εμπειρίας κωδικοποιείται χρησιμοποιώντας ένα τυπικό τροποποιημένο λεξικό COSTART. Γεγονότα για τα οποία η συχνότητα εμφάνισης του Provigil ήταν τουλάχιστον 1%, αλλά ίσα με ή λιγότερα από το εικονικό φάρμακο δεν αναφέρονται στον πίνακα. Αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: λοίμωξη, πόνο, τυχαίο τραυματισμό, κοιλιακό άλγος, υποθερμία, αλλεργική αντίδραση, εξασθένιση, πυρετό, ιογενή λοίμωξη, πόνο στο λαιμό, ημικρανία, μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπόταση, διαταραχή των δοντιών, έμετος, περιοδοντικό απόστημα, αυξημένη όρεξη, εκχύμωση, υπεργλυκαιμία, περιφερικό οίδημα, απώλεια βάρους, βάρος εξάνθημα σκέδασης, αυξημένος βήχας, ιγμορίτιδα, δύσπνοια, βρογχίτιδα, εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα, πόνος στο αυτί, μυαλγία, δυσμηνόρροια4, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. 2 Αυξημένα ηπατικά ένζυμα. 3 Οι δυσκινησίες του προσώπου. 4 Επίπτωση προσαρμοσμένη για το φύλο. | |||
| Σώμα ως σύνολο | Πονοκέφαλο | 34% | 23% |
| Πόνος στην πλάτη | 6% | 5% | |
| Σύνδρομο γρίπης | 4% | 3% | |
| Πόνος στο στήθος | 3% | 1% | |
| Κρυάδα | 1% | 0% | |
| Σκληρότητα του αυχένα | 1% | 0% | |
| Καρδιαγγειακά | Υπέρταση | 3% | 1% |
| Ταχυκαρδία | 2% | 1% | |
| Παλμός | 2% | 1% | |
| Αγγειοδιαστολή | 2% | 0% | |
| Χωνευτικός | Ναυτία | 11% | 3% |
| Διάρροια | 6% | 5% | |
| Δυσπεψία | 5% | 4% | |
| Ξερό στόμα | 4% | 2% | |
| Ανορεξία | 4% | 1% | |
| Δυσκοιλιότητα | 2% | 1% | |
| Μη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος2 | 2% | 1% | |
| Φούσκωμα | 1% | 0% | |
| Έλλειψη στο στόμα | 1% | 0% | |
| Δίψα | 1% | 0% | |
| Χημική / λεμφική | Ηωσινοφιλία | 1% | 0% |
| Μεταβολική / Διατροφική | Οίδημα | 1% | 0% |
| Νευρικός | Νευρικότητα | 7% | 3% |
| Αυπνία | 5% | 1% | |
| Ανησυχία | 5% | 1% | |
| Ζάλη | 5% | 4% | |
| Κατάθλιψη | 2% | 1% | |
| Παραισθησία | 2% | 0% | |
| Υπνηλία | 2% | 1% | |
| Υπερτονία | 1% | 0% | |
| Δυσκινησία3 | 1% | 0% | |
| Υπερκινησία | 1% | 0% | |
| Ανακίνηση | 1% | 0% | |
| Σύγχυση | 1% | 0% | |
| Τρόμος | 1% | 0% | |
| Συναισθηματική ευσπλαχνία | 1% | 0% | |
| Ιλιγγος | 1% | 0% | |
| Αναπνευστικός | Ρινίτιδα | 7% | 6% |
| Φαρυγγίτιδα | 4% | 2% | |
| Διαταραχή του πνεύμονα | 2% | 1% | |
| Επίσταξη | 1% | 0% | |
| Βρογχικο Ασθμα | 1% | 0% | |
| Δέρμα / παρεμβύσματα | Ιδρώνοντας | 1% | 0% |
| Έρπης Simplex | 1% | 0% | |
| Ειδικές αισθήσεις | Αμβλυωπία | 1% | 0% |
| Μη φυσιολογικό όραμα | 1% | 0% | |
| Γευστική διαστροφή | 1% | 0% | |
| Πόνος στον οφθαλμό | 1% | 0% | |
| Ουρογενετικό | Διαταραχές των ούρων | 1% | 0% |
| Αιματουρία | 1% | 0% | |
| Pyuria | 1% | 0% |
Εξάρτηση από τις ανεπιθύμητες ενέργειες από την δόση
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες συνέκριναν δόσεις των 200, 300 και 400 mg / ημέρα Το Provigil και το εικονικό φάρμακο, τα μόνα ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονταν σαφώς με τη δόση ήταν πονοκέφαλος και ανησυχία.
Ζωτικές αλλαγές
Ενώ δεν υπήρχε συνεπής αλλαγή στις μέσες τιμές του καρδιακού ρυθμού ή της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, η απαίτηση για αντιυπερτασική φαρμακευτική αγωγή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη στους ασθενείς με Provigil σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Προφυλάξεις).
Αλλαγές βάρους
Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην αλλαγή σωματικού βάρους σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Provigil σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές.
Εργαστηριακές Αλλαγές
Οι κλινικές χημικές, αιματολογικές και ουρολογικές παραμέτρους παρακολουθήθηκαν στις μελέτες Φάσης 1, 2 και 3. Σε αυτές τις μελέτες, τα μέση επίπεδα πλάσματος γ-γλουταμυλτρανσφεράσης (GGT) και αλκαλικής φωσφατάσης (ΑΡ) βρέθηκαν υψηλότερα μετά τη χορήγηση του Provigil, αλλά όχι με εικονικό φάρμακο. Λίγα θέματα, ωστόσο, είχαν ανυψώσεις GGT ή AP εκτός του φυσιολογικού εύρους. Μετατοπίζεται σε υψηλότερες, αλλά όχι κλινικά σημαντικά ανώμαλες, τιμές GGT και AP εμφανίστηκαν να αυξάνονται με το χρόνο στον πληθυσμό που έλαβε θεραπεία με Provigil στις κλινικές δοκιμές Φάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, την αμινοτρανσφεράση ασπαρτικού, την ολική πρωτεΐνη, την αλβουμίνη ή τη συνολική χολερυθρίνη.
Αλλαγές ΗΚΓ
Δεν παρατηρήθηκε καμία εμφάνιση ανωμαλιών του ΗΚΓ σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές μετά τη χορήγηση του Provigil.
Αναφορές μετά τη διάθεση στην αγορά
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί κατά τη χρήση μετά την έγκριση του Provigil. Επειδή αυτές οι αντιδράσεις αναφέρθηκαν οικειοθελώς από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητα τους ή να καθοριστεί αιτιώδης σχέση με την έκθεση σε φάρμακο. Οι αποφάσεις για να συμπεριληφθούν αυτές οι αντιδράσεις στην επισήμανση βασίζονται συνήθως σε έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες: (1) σοβαρότητα της αντίδρασης, (2) συχνότητα αναφοράς ή (3) ένταση αιτιώδους σύνδεσης Provigil.
Αιματολογική: ακοκκιοκυτταραιμία
μπλουζα
Κατάχρηση ναρκωτικών και εξάρτηση
Κατηγορία ελεγχόμενης ουσίας
Το Modafinil (Provigil) παρατίθεται στο παράρτημα IV του νόμου περί ελεγχόμενων ουσιών.
Κατάχρηση Δυναμικό και Εξάρτηση
Εκτός από την επίδραση που προωθεί την εγρήγορση και την αυξημένη κινητική δραστηριότητα στα ζώα, στον άνθρωπο, η Provigil παράγει ψυχοδραστικές και ευφορικές επιδράσεις, αλλοιώσεις στη διάθεση, αντίληψη, σκέψη και συναισθήματα που είναι τυπικά για άλλα διεγερτικά του ΚΝΣ. Σε in vitro μελέτες σύνδεσης, η μοδαφινίλη δεσμεύεται στη θέση επαναπρόσληψης ντοπαμίνης και προκαλεί αύξηση της εξωκυτταρικής ντοπαμίνης, αλλά δεν αυξάνεται η απελευθέρωση ντοπαμίνης. Το μοδαφινίλ ενισχύεται, όπως αποδεικνύεται από την αυτοχορήγηση του σε πιθήκους που είχαν προηγουμένως εκπαιδευτεί για την αυτοχορήγηση κοκαΐνης. Σε μερικές μελέτες, η μοδαφινίλη διακρίνεται επίσης μερικώς ως διεγερτική. Οι γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν στενά τους ασθενείς, ιδιαίτερα εκείνους με ιστορικό κατάχρησης φαρμάκου ή / και διεγερτικού (π.χ. μεθυλοφαινιδάτη, αμφεταμίνη ή κοκαΐνη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις κακής χρήσης ή κατάχρησης (π.χ. αύξηση δόσεων ή συμπεριφορά που αναζητά ναρκωτικά).
Η πιθανότητα κατάχρησης της μονταφινίλης (200, 400 και 800 mg) αξιολογήθηκε σε σχέση με τη μεθυλφαινιδάτη (45 και 90 mg) σε μια μελέτη εσωτερικού ασθενή σε άτομα με εμπειρία ναρκωτικών ουσιών. Τα αποτελέσματα από αυτήν την κλινική μελέτη κατέδειξαν ότι η μονταφινίλη προκάλεσε ψυχοδραστικές και ευφορικές επιδράσεις και συναισθήματα συμβατά με άλλα προγραμματισμένα διεγερτικά του ΚΝΣ (μεθυλοφαινιδάτη).
Απόσυρση
Οι επιδράσεις της απόσυρσης μοδαφινίλης παρακολουθήθηκαν μετά από 9 εβδομάδες χρήσης μοδαφινίλης σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή της Φάσης 3 της ΗΠΑ. Δεν παρατηρήθηκαν ειδικά συμπτώματα απόσυρσης κατά τη διάρκεια 14 ημερών παρατήρησης, αν και η υπνηλία επέστρεψε σε ναρκοληπτικούς ασθενείς.
μπλουζα
Υπερδοσολογία
Η ανθρώπινη εμπειρία
Σε κλινικές δοκιμές, συνολικά 151 δόσεις που καθορίστηκαν από το πρωτόκολλο κυμαίνονται από 1000 έως 1600 mg / ημέρα (5 έως 8 φορές τη συνιστώμενη ημερήσια δόση 200 mg) έχουν χορηγηθεί σε 32 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 13 ατόμων που έλαβαν δόσεις 1000 ή 1200 mg / ημέρα για 7 έως 21 διαδοχικές ημέρες. Επιπλέον, εμφανίστηκαν πολλές προειδοποιητικές οξείες υπερδοσολογίες. με τα δύο μεγαλύτερα να είναι 4500 mg και 4000 mg που λαμβάνονται από δύο άτομα που συμμετέχουν σε μελέτες κατάθλιψης στο εξωτερικό. Κανένα από αυτά τα υποκείμενα μελέτης δεν παρουσίασε απροσδόκητες ή απειλητικές για τη ζωή αποτελέσματα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις δόσεις περιλαμβάνουν διέγερση ή διέγερση, αϋπνία και ελαφρά ή μέτρια αύξηση των αιμοδυναμικών παραμέτρων. Άλλες παρατηρούμενες επιδράσεις υψηλών δόσεων σε κλινικές μελέτες περιλαμβάνουν την ανησυχία, την ευερεθιστότητα, την επιθετικότητα, σύγχυση, νευρικότητα, τρόμο, αίσθημα παλμών, διαταραχές του ύπνου, ναυτία, διάρροια και μειωμένη προθρομβίνη χρόνος.
Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας υπερδοσολογίας που αφορούν μοδαφινίλη μόνο (δόσεις έως 12 γραμμάρια). Οι υπερδοσολογίες που περιλαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της μονταφινίλης, έχουν οδηγήσει σε θανατηφόρα αποτελέσματα. Τα συμπτώματα που συνοδεύουν συχνότερα την υπερδοσολογία με μονταφινίλη, μόνα ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, περιλαμβάνουν: αϋπνία, συμπτώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως ανησυχία, αποπροσανατολισμός, σύγχυση, διέγερση και ψευδαισθήσεις. πεπτικές αλλαγές όπως η ναυτία και η διάρροια. και καρδιαγγειακές μεταβολές όπως ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπέρταση και θωρακικό άλγος.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις τυχαίας κατάποσης / υπερδοσολογίας σε παιδιά ηλικίας έως 11 μηνών. Η υψηλότερη αναφερθείσα τυχαία κατάποση σε mg / kg, παρατηρήθηκε σε ένα αγόρι τριών ετών, το οποίο έλαβε 800-1000 mg (50-63 mg / kg) μονταφινίλης. Το παιδί παρέμεινε σταθερό. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την υπερδοσολογία στα παιδιά ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Διαχείριση υπερβολικής δόσης
Δεν έχει προσδιοριστεί μέχρι σήμερα κανένα συγκεκριμένο αντίδοτο στις τοξικές επιδράσεις της υπερδοσολογίας μοδαφινίλης. Αυτές οι υπερδοσολογίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με πρωταρχική υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιαγγειακής παρακολούθησης. Εάν δεν υπάρχουν αντενδείξεις, πρέπει να ληφθεί υπόψη η επαγόμενη έμεση ή η γαστρική πλύση. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν τη χρησιμότητα της αιμοκάθαρσης ή της οξίνισης ούρων ή αλκαλοποίησης για την ενίσχυση της εξάλειψης του φαρμάκου. Ο γιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο να έλθει σε επαφή με ένα κέντρο ελέγχου δηλητηριάσεων σχετικά με τη θεραπεία οποιασδήποτε υπερβολικής δόσης.
μπλουζα
Δοσολογία και χορήγηση
Η συνιστώμενη δόση του Provigil είναι 200 mg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα.
Για τους ασθενείς με ναρκοληψία και OSAHS, το Provigil θα πρέπει να λαμβάνεται ως μία δόση το πρωί.
Για ασθενείς με SWSD, το Provigil πρέπει να λαμβάνεται περίπου 1 ώρα πριν από την έναρξη της μετατόπισης εργασίας.
Οι δόσεις έως και 400 mg ημερησίως, χορηγούμενες ως μία δόση, έχουν γίνει καλά ανεκτές αλλά δεν υπάρχουν συνεπείς ενδείξεις ότι η δόση αυτή προσδίδει πρόσθετο όφελος πέραν εκείνης της δόσης των 200 mg (Βλ. Κλινική Φαρμακολογία και Κλινικά μονοπάτια).
Γενικές παρατηρήσεις
Η προσαρμογή της δοσολογίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για συγχορηγούμενα φάρμακα που είναι υποστρώματα του CYP3A4, όπως τριαζολάμη και κυκλοσπορίνη (βλέπε Προφυλάξεις, Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα).
Φάρμακα που εξαλείφονται σε μεγάλο βαθμό μέσω του μεταβολισμού του CYP2C19, όπως η διαζεπάμη, η προπρανολόλη, η φαινυτοΐνη (επίσης μέσω του CYP2C9) ή Η S-μεφαινυτοΐνη μπορεί να έχει παρατεταμένη αποβολή κατά τη συγχορήγηση με το Provigil και ενδέχεται να απαιτεί μείωση και παρακολούθηση της δοσολογίας για τοξικότητα.
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η δόση του Provigil πρέπει να μειωθεί στο μισό της συνιστώμενης για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλέπε παράγραφο CΚλινική Φαρμακολογία και Προφυλάξεις).
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ Κλινική Φαρμακολογία και Προφυλάξεις).
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η εξάλειψη του Provigil και των μεταβολιτών του μπορεί να μειωθεί ως συνέπεια της γήρανσης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση χαμηλότερων δόσεων σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ Κλινική Φαρμακολογία και Προφυλάξεις).
μπλουζα
Πώς παρέχεται
Provigil® (μοδαφινίλη)
100 mg: Κάθε δισκίο σε σχήμα κάψουλας, λευκό, μη επικαλυμμένο, φέρει την ετικέτα "Provigil" στη μία πλευρά και "100 MG" στην άλλη.
NDC 63459-101-01 - Φιάλες των 100
200 mg: Κάθε δισκίο με σχήμα κάψουλας, λευκό, χαραγμένο, χωρίς επικάλυψη, φέρει την ετικέτα "Provigil" στη μία πλευρά και "200 MG" στην άλλη.
NDC 63459-201-01 - Φιάλες των 100
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Κατασκευάζεται για:
Cephalon, Inc.
Frazer, ΡΑ 19355
Τα Δ.Ε. των ΗΠΑ αρ. RE37,516 / 4,927,855
© Cephalon, Inc., 2008. Ολα τα δικαιώματα διατηρούνται
PROV-011
Τελευταία ενημέρωση: 03/08
Φύλλο πληροφοριών Provigil (μοδαφινίλη) (στην απλή αγγλική γλώσσα)
Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με Σημεία, συμπτώματα, αιτίες, θεραπείες διαταραχών ύπνου
Οι πληροφορίες σε αυτή τη μονογραφία δεν προορίζονται να καλύψουν όλες τις πιθανές χρήσεις, οδηγίες, προφυλάξεις, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτές οι πληροφορίες είναι γενικευμένες και δεν προορίζονται ως συγκεκριμένες ιατρικές συμβουλές. Εάν έχετε απορίες σχετικά με τα φάρμακα που παίρνετε ή θα θέλατε περισσότερες πληροφορίες, συμβουλευτείτε το γιατρό, το φαρμακοποιό σας ή τη νοσοκόμα.
πίσω στο:
~ όλα τα άρθρα σχετικά με τις διαταραχές του ύπνου
